Skip to content

Mutacje trombomoduliny w nietypowym zespole hemolityczno-mocznicowym ad 7

3 miesiące ago

695 words

Istotnie mniej TAFIa wygenerowano z wariantami trombomoduliny. Przedstawione wyniki są wartościami średnimi dla trzech niezależnych eksperymentów. T bary oznaczają błędy standardowe. Zobacz Glosariusz, aby uzyskać wyjaśnienie składników dopełniacza. Wpływ mutacji trombomoduliny związanych z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym na zdolność trombomoduliny do wzmocnienia inaktywacji C3b za pośrednictwem CFI oceniano na powierzchni szeregu komórek HEK293, które wyrażały każdy z wariantów w równych ilościach. W obecności CFH, warianty trombomoduliny były mniej skuteczne niż trombomodulina typu dzikiego w zwiększaniu konwersji CF3 z C3b do iC3b (Figura 5A). Zmniejszona inaktywacja C3b za pomocą CFI w obecności C4bBP była widoczna tylko w przypadku mutacji P501L (Figura 5B), co jest zgodne z przewagą CFH jako kofaktora CFI.
Mutacje trombomoduliny i TAFI
Trombomodulina wspiera również konwersję TAFI za pośrednictwem trombiny do aktywowanego TAFI (TAFIa), którego niskie poziomy są związane z zespołem hemolityczno-mocznicowym.36 Testowaliśmy wpływ wariantów trombomoduliny na wytwarzanie TAFIa za pośrednictwem trombiny, co oceniono pojawienie się fragmentu 36-kD37 (Figura 5C). Stwierdziliśmy, że generowanie TAFIa było znacząco zmniejszone w przypadku wszystkich wariantów związanych z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym, w porównaniu z trombomoduliną typu dzikiego.
Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy sześć mutacji missense w genie kodującym trombomodulinę u siedmiu niepowiązanych pacjentów z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym, stanowiących 4,6% z 152 przypadków. Stwierdziliśmy również, że powstałe warianty trombomoduliny nie chroniły hodowanych komórek przed aktywacją dopełniacza. SNP w regionie kodującym genu THBD są rzadkie, 38-40, aw bazie danych dbSNP odnotowuje się tylko 8 zmian sensu (www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP). Jedna mutacja zmiany ramienia z wstawianiem została opisana u krewnych z zawałem mięśnia sercowego 41, podczas gdy nie odnotowano homozygotycznych mutacji. Wszystkie zidentyfikowane przez nas mutacje genu THBD były heterozygotyczne.
W jednym nosicielu mutacji choroba objawia się po raz pierwszy, gdy osoba miała 15 lat, a u czterech nosicieli zespół hemolityczno-mocznicowy nie rozwinęła się. Dane te sugerują, że mutacja pojedynczego allelu THBD sama w sobie nie jest wystarczająca do wywołania atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego. Raczej dodatkowe czynniki – środowiskowe, genetyczne lub epigenetyczne – są prawdopodobnie wymagane. Rzeczywiście, u dwóch pacjentów epizody zespołu hemolityczno-mocznicowego wywołały choroby podobne do wirusów. To odkrycie jest istotne dla trombomoduliny, ponieważ ekspresja trombomoduliny ulega obniżeniu w czasie zapalenia i infekcji. Ogólnie, wyniki są podobne do obserwowanych w przypadku mutacji w CFH, CFI, C3, C4bBP i CFB w hemolitycznym zespół mocznicowy, który często jest mutacją typu missense (w przypadku CFH, CFI i C3) i jest zwykle heterozygotyczny.9-13, 15-17 i związany z chorobą po infekcji.
Trombomodulina jest 557-aminokwasową glikoproteiną śródbłonka, która jest zakotwiczona w komórce przez krótki ogon cytoplazmatyczny i pojedynczą domenę transbłonową. 46 Seria sześciu powtórzeń naskórkowego podobnego do czynnika wzrostu jest wymagana do wytwarzania aktywowanego białka C za pośrednictwem trombiny. , który ma właściwości przeciwzakrzepowe i cytoochronne oraz wytwarzanie aktywowanego TAFI, który ma właściwości degradujące C3a i degradujące C5a.23,47,48 Najdalej od domeny transbłonowej znajduje się domena podobna do lektyny, która nadaje odporność na bodźce prozapalne, w tym endotoksynę i niedokrwienie-reperfuzja.25,49 Należy zauważyć, że trzy z mutacji missense, które odkryliśmy, że są związane z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym, znajdują się w domenie podobnej do lecytyny trombomoduliny.
Mutacja A43T jest rzadkim wariantem związanym z zakrzepicą żylną, 50 miażdżycą tętnic i zawałem mięśnia sercowego.51 Komputerowy model domeny trombomoduliny podobnej do lecytyny przewiduje, że A43 znajduje się na powierzchni cząsteczki, gdzie może potencjalnie wiążą się z białkami w krążeniu.52 Ta obserwacja jest zgodna z naszymi ustaleniami, że warianty trombomoduliny związane z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym, które obejmują domenę lektynową, zmieniają wiązanie CFH i C3b, a z kolei regulację aktywacji dopełniacza.
Pozostałe trzy mutacje w sporadycznych przypadkach atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego – D486Y, P495S i P501L – występują w regionie trombomoduliny bogatym w serynę i treoninę
[przypisy: badanie kału cena, sanmed, ciśnienie osmotyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: badanie kału cena ciśnienie osmotyczne sanmed