Skip to content

Mutacje trombomoduliny w nietypowym zespole hemolityczno-mocznicowym ad

2 miesiące ago

610 words

Ostateczna niewydolność nerek rozwija się u 50% pacjentów z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym, a 25% pacjentów umiera w wyniku tego zespołu.7 Rysunek 1. Rysunek 1. Alternatywna ścieżka aktywacji i regulacji dopełniania. Na tym schemacie przedstawiono alternatywną kaskadę szlaku na powierzchni aktywującej dopełniacz po prawej stronie, a proponowane mechanizmy regulacji dopełniacza przez trombomodulinę na komórkach gospodarza pokazano po lewej stronie. C3 spontanicznie ulega rozszczepieniu z małą szybkością, amplifikowaną przez produkty bakteryjne i wirusowe. C3 uwalnia anafilatoksynę C3a i fragment C3b, który osadza się na prawie wszystkich powierzchniach komórkowych, które są w kontakcie z plazmą. C3b osadzone na powierzchniach bakterii, które nie mają regulatorów dopełniacza, wiąże się z CFB w celu utworzenia konwertazy C3 alternatywnego szlaku, kompleksu enzymów (C3bBb), który rozszczepia dodatkowe cząsteczki C3. C3b bierze także udział w tworzeniu konwertazy C5 (C3b2Bb), która poprzez odszczepienie C5 uwalnia C5a, anafilatoksynę i C5b, która inicjuje montaż kompleksu atakującego błonę (MAC), strukturę podobną do porów, która wstawia się do komórki membrany, powodujące aktywację komórek lub lizę. W komórkach gospodarza kontrolują tę kaskadę kilka regulatorów zakotwiczonych w membranie i regulatorach fazy płynnej. CFH i C4bBP w fazie płynnej wiążą się z glikozoaminoglikanami na powierzchni komórki i C3b i działają jako kofaktory dla mediowanego CFI cięcia C3b do iC3b. Zmniejsza to aktywację następczą C3 i C5, tym samym chroniąc błonę komórkową. Trombomodulina, integralne białko błonowe we wszystkich komórkach śródbłonka, zapewnia dodatkową ochronę błony przez zwiększenie inaktywacji C3b za pośrednictwem CFI w obecności CFH lub C4bBP; przez wiązanie się z trombiną, co zapobiega jej aktywacji C5; oraz przez promowanie wytwarzania karboksypeptydazy B (TAFIa), która inaktywuje C3a i C5a. Zobacz glosariusz wyjaśnienia składników dopełniacza.
Słownik. Stwierdzono związek między atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym a niekontrolowaną aktywacją dopełniacza.8 Około 50% pacjentów ma heterozygotyczne mutacje powodujące utratę funkcji w genach kodujących inhibitory alternatywnej ścieżki układu dopełniacza: czynnik H (CFH), 9 , 10 czynnik I (CFI), 11 białek kofaktorowych błony (MCP), 12,13 CFH-białek (CFHR), 14 i białko wiążące C4b (C4bBP) .15 Mutacje zysku w genach kodujących czynnik B (CFB ) 16 i C3,17, które promują aktywację szlaku alternatywnego, zostały zgłoszone w kilku przypadkach, a przeciwciała przeciwko CFH zaobserwowano u 2 do 10% pacjentów14,18 (Figura 1, i patrz Słownik wyjaśniający składniki dopełniacza) . Przyczyna nietypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego w pozostałych 50% przypadków jest nieznana.
Kilka linii dowodów wskazuje na rolę trombomoduliny w patogenezie atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego. Trombomodulina jest wszechobecną transbłonową glikoproteiną śródbłonka. Przyspiesza pośredniczoną przez trombinę aktywację białka C, 19, które reguluje w dół dalsze wytwarzanie trombiny, tym samym hamując tworzenie skrzepów. Aktywowane białko C ma również właściwości przeciwzapalne i cytoochronne20. Trombomodulina wzmaga aktywację za pośrednictwem trombiny aktywowanej przez prokarboksypeptydazę w osoczu B (aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy [TAFI]), inhibitor fibrynolizy21, który także inaktywuje anafilatoksyny pochodzące z dopełniacza C3a i C5a.22-24 trombomodulinę. , poprzez domenę podobną do lektyny, zakłóca stan zapalny, tłumiąc handel leukocytami i tłumiąc aktywację dopełniacza.25,26
Strategiczne umiejscowienie trombomoduliny w całym układzie naczyniowym i jej rola w regulacji krzepnięcia, odporności wrodzonej i aktywacji dopełniacza doprowadziły nas do hipotezy, że warianty genu kodującego trombomodulinę (THBD) powodują predyspozycje do uszkodzenia śródbłonka i zakrzepicy naczyń, co objawia się klinicznie jako nietypowy zespół hemolityczno-mocznicowy
[patrz też: badanie kału cena, psychoterapia szczecin, karta dawcy szpiku ]

Powiązane tematy z artykułem: badanie kału cena karta dawcy szpiku psychoterapia szczecin