Skip to content

Mutacje trombomoduliny w nietypowym zespole hemolityczno-mocznicowym

2 miesiące ago

463 words

Zespół hemolityczno-mocznicowy składa się z triady mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, trombocytopenii i niewydolności nerek. Powszechną postacią tego zespołu jest zakażenie bakteriami wytwarzającymi toksynę Shiga i uzyskanie korzystnego wyniku. Mniej powszechna postać tego zespołu, zwana atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym, stanowi około 10% przypadków, a pacjenci z tą postacią mają złe rokowanie. Około połowa pacjentów z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym ma mutacje w genach regulujących układ dopełniacza. Czynniki genetyczne w pozostałych przypadkach są nieznane. Badaliśmy rolę trombomoduliny, glikoproteiny śródbłonka o działaniu przeciwzakrzepowym, przeciwzapalnym i cytoochronnym w nietypowym zespole hemolityczno-mocznicowym. Metody
Sekwencjonowaliśmy cały gen trombomoduliny (THBD) u 152 pacjentów z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym oraz u 380 osób z grupy kontrolnej. Używając oczyszczonych białek i systemów ekspresji komórkowej, badaliśmy, czy trombomodulina reguluje układ dopełniacza i scharakteryzowaliśmy mechanizmy. Oceniliśmy wpływ mutacji missens mutacji trombomoduliny związanych z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym na aktywację dopełniacza poprzez ekspresję wariantów trombomoduliny w hodowanych komórkach.
Wyniki
Spośród 152 pacjentów z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym 7 niespokrewnionych pacjentów miało sześć różnych mutacji THBD o charakterze heterozygotycznym. In vitro, trombomodulina wiąże się z C3b i czynnikiem H (CFH) i negatywnie reguluje dopełniacz przez przyspieszanie inaktywacji C3b za pośrednictwem czynnika I w obecności kofaktorów, białka wiążącego CFH lub C4b. Poprzez promowanie aktywacji prokarboksypeptydazy w osoczu B, trombomodulina przyspiesza również inaktywację anafilatoksyn C3a i C5a. Hodowane komórki eksprymujące warianty trombomoduliny związane z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym zmniejszyły zdolność do dezaktywacji C3b i aktywacji kwasu prokarboksypeptydazy B, a zatem były mniej chronione przed aktywowanym dopełniaczem.
Wnioski
Mutacje upośledzające czynność trombomoduliny występują u około 5% pacjentów z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym.
Wprowadzenie
Zespół hemolityczno-mocznicowy składa się z triady mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, trombocytopenii i ostrej niewydolności nerek. Jest to jedna z mikroangiopatii zakrzepowych wraz z plamicą trombocytopenii zakrzepowej i stanem przedrzucawkowym.1 Zespół hemolityczno-mocznicowy jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności nerek u dzieci, stan, w którym 50 do 75% pacjentów wymaga dializy.2 Więcej niż 85% przypadków zespołu hemolityczno-mocznicowego określa się jako typowe ; są one poprzedzone biegunką wywołaną przez szczepy Escherichia coli 3-5, które produkują toksyny przypominające Shiga, które mają prozapalny i prozakrzepowy wpływ na śródbłonek naczyniowy.6 Większość przypadków typowego zespołu hemolityczno-mocznicowego ma korzystny wynik, chociaż w przybliżeniu 25 % pacjentów, pozostaje resztkowa dysfunkcja nerek. W przeciwieństwie do tego, mniej powszechna nietypowa postać zespołu hemolityczno-mocznicowego nie jest związana z bakteriami wytwarzającymi toksynę Shiga; może być rodzinna lub sporadyczna, często się powtarza i prawie zawsze postępuje agresywnie
[hasła pokrewne: neurografia, obrzęki pochodzenia sercowego, biochrom ]

Powiązane tematy z artykułem: biochrom neurografia obrzęki pochodzenia sercowego