Skip to content

Oporność na tyreotropinę wywołaną przez mutacje w genie receptora tyreotropiny ad 7

3 miesiące ago

556 words

Sekwencjonowanie genów ujawniło normalną sekwencję kodującą thyrotropinę. Pełne sekwencjonowanie genu receptora tyreotropiny ujawniło inną mutację punktową w każdym z dwóch alleli u trzech dziewcząt, po jednym allelu pochodzącym od każdego z rodziców. To odkrycie ustanowiło złożone heterozygotyczne dziedziczenie defektu i recesywną manifestację fenotypu. Prawdopodobieństwo, że oba zmutowane allele zostaną przekazane każdej z trzech córek, wynosi (1/4) 3 lub 1,6 procent. Dwie mutacje są rozdzielone pięcioma aminokwasami w eksonie 6, który koduje połowę zewnątrzkomórkowej domeny receptora tyreotropinowego (Figura 4).
Ważne obszary wiązania tyreotropiny i transdukcji sygnałowej receptora tyreotropinowego zostały zmapowane w zewnątrzkomórkowych, transbłonowych i wewnątrzkomórkowych domenach cząsteczki.17,23-26 Chociaż znaczenie funkcjonalne regionu kodowanego przez ekson 6 receptora tyreotropinowego nie szczegółowo zbadano, zastąpienie leucyny prawidłową proliną w pozycji 162 nieznacznie zmniejszyło reakcję na tyreotropinę.27 W tej rodzinie testy funkcjonalne wykazały, że ojcowski mutant receptora tyreotropinowego prawie nie wykazywał aktywności indukowalnej tyreotropiną, a matczyna mutacja tyreotropiny receptor miał 1/10 normalnej aktywności. Zastąpienie wariantu polimorficznego treoniny w pozycji 52 w matczynym zmutowanym receptorze tyreotropowym z bardziej powszechną proliną nie zmieniło wady. Komórki transfekowane równymi ilościami receptorów tyreotropinowych typu dzikiego i zmutowanych ojcowych lub matek, w celu symulacji stanu heterozygotycznych rodziców, wykazywały normalne odpowiedzi na niskie stężenia tyreotropiny i nieznacznie zmniejszoną odpowiedź na wysokie stężenia. Te wyniki są zgodne z obecnością nieznacznie podwyższonych stężeń tyreotropiny w surowicy u rodziców. Komórki kotransfekowane zmutowanymi matczynymi i ojcowskimi receptorami tyreotropowymi, odziedziczone po trzech córkach, wymagały prawie 20 razy więcej tyreotropiny, aby wytworzyć poziom aktywności obserwowany w komórkach transfekowanych samym receptorem tyreotropiny typu dzikiego.
Te obserwacje wyjaśniają 20-krotne zwiększenie stężenia tyreotropiny w surowicy u trzech córek, które było konieczne do utrzymania prawidłowego wydzielania hormonu tarczycy. Jednak dokładne mechanizmy odpowiedzialne za upośledzone przekazywanie sygnału i utrzymanie wysokiego stężenia tyreotropiny w surowicy pozostają nieznane. Ponieważ mutacje są zlokalizowane w zewnątrzkomórkowej domenie receptora tyreotropinowego, mogą zmniejszać powinowactwo wiązania do tyreotropiny, hipotezę, której nie byliśmy w stanie zweryfikować z powodu niskiego poziomu ekspresji receptora tyreotropiny w przejściowym układzie ekspresyjnym. Możliwe jest także, że podstawione aminokwasy mogą zmieniać transdukcję sygnału bez wpływania na wiązanie tyrrotropiny. [24] Mechanizm umożliwiający tym osobom utrzymanie wysokich stężeń tyreotropiny w surowicy pomimo ich normalnego stężenia hormonów tarczycy w surowicy jest kwestią spekulacji, ale możliwości obejmują łagodną, subkliniczną niedoczynność tarczycy. zwiększona częstotliwość pulsowania wydzielania tyreotropiny i resetowanie progu wydzielania tyreotropiny wywołanego przez hormon tarczycy.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Przedstawione w części na 76. dorocznym spotkaniu Towarzystwa Endokrynologicznego, Anaheim, Kalifornia, 15-18 czerwca 1994 r.
Częściowo wsparte grantami z National Institutes of Health (DK-15070) i Public Health Service (RR-00055).
Jesteśmy wdzięczni profesorowi Gilbertowi Vassartowi za dostarczenie wektora ekspresyjnego cDNA receptora tyreotropiny typu dzikiego oraz J. Larry Jameson za dostarczenie wektora reportującego -846 .-Luc.
Author Affiliations
Z Departamentów Medycyny (TS, YH, SR) i Pediatrii (SR) i JP Kennedy, Jr., Centrum Badań nad Niedorozwojem Psychicznym (SR), University of Chicago i oddziału Pediatrii, Loyola University (MEG) – wszystkie W Chicago.
Wyślij prośby o ponowne przesłanie do Dr. Refetoffa z University of Chicago, MC 3090, 5841 S. Maryland Ave., Chicago, IL 60637.
[przypisy: ciśnienie osmotyczne, kulki gejszy przeciwwskazania, obrzęki pochodzenia sercowego ]

0 thoughts on “Oporność na tyreotropinę wywołaną przez mutacje w genie receptora tyreotropiny ad 7”

Powiązane tematy z artykułem: ciśnienie osmotyczne kulki gejszy przeciwwskazania obrzęki pochodzenia sercowego